追蹤人類線粒體DNA的遺傳

賓夕法尼亞州立大學(xué)和加利福尼亞大學(xué)伯克利分校的研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，關(guān)于人類線粒體中存儲(chǔ)的遺傳信息如何從一代傳給下一代的新見解可能對計(jì)劃懷孕婦女的遺傳咨詢產(chǎn)生重要影響。該發(fā)現(xiàn)特別與線粒體DNA中攜帶致病突變的女性以及線粒體疾病的女性有關(guān)。

線粒體是產(chǎn)生能量的細(xì)胞亞單位，線粒體疾病是最常見的遺傳疾病之一。它們發(fā)生在5,000人中，并且會(huì)引起一系列健康問題，從疲勞到發(fā)育障礙到癲癇發(fā)作再到心臟功能受損和視力低下。

普通人群中有八分之一的婦女?dāng)y帶線粒體疾病。這些婦女?dāng)y帶其線粒體DNA的拷貝，這些拷貝含有可引起疾病的突變，這些突變可傳播給她們的后代，但自身不會(huì)患病。預(yù)測女性攜帶者將致病線粒體DNA傳播給孩子的機(jī)會(huì)具有挑戰(zhàn)性。

線粒體DNA與位于細(xì)胞核中的其余細(xì)胞DNA是分開的。與從父母雙方繼承的核DNA不同，線粒體DNA是從母親繼承的。每個(gè)線粒體攜帶2到10個(gè)線粒體DNA拷貝，由于突變(DNA字母的替換，插入或缺失)而可能略有不同，在某些情況下會(huì)導(dǎo)致線粒體疾病。突變是否會(huì)導(dǎo)致線粒體疾病以及疾病的嚴(yán)重程度，通常取決于攜帶該突變的個(gè)體線粒體DNA的比例。

這項(xiàng)新研究于2019年11月18日星期在線發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上，揭示了線粒體DNA如何在世代之間傳播。該研究還發(fā)現(xiàn)，年齡較大的母親所生的孩子比年齡較小的母親所生的孩子有更多的線粒體突變。這可能對疾病相關(guān)突變的遺傳有重要意義。

賓州州立大學(xué)生物學(xué)教授卡特琳娜·瑪科娃(Kateryna Makova)說：“一些能量需求很高的組織，例如肌肉和大腦，具有數(shù)百至數(shù)千個(gè)線粒體，因此具有成千上萬個(gè)線粒體DNA拷貝。” “線粒體DNA是從母親那里遺傳下來的，但是實(shí)際上只有少數(shù)這樣的拷貝是在每個(gè)卵子中傳遞的。這意味著在某些時(shí)候，線粒體DNA的世代之間數(shù)量有所減少，這導(dǎo)致生物學(xué)家稱之為“線粒體DNA”。瓶頸，可以減少從母體到孩子的遺傳多樣性。了解該瓶頸(何時(shí)發(fā)生)以及線粒體DNA可以穿透多少，可以增進(jìn)我們對疾病相關(guān)突變?nèi)绾蝹鞑サ睦斫狻?rdquo;

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在卵子生成過程中，線粒體DNA出現(xiàn)了嚴(yán)重的瓶頸，卵子細(xì)胞的生成過程將線粒體DNA的數(shù)千個(gè)拷貝減少到僅七到十個(gè)。就像從脖子狹窄的瓶子中搖出彩色珠子一樣，少數(shù)穿過的珠子可能無法反映瓶子的整體組成，傳遞給后代的線粒體DNA可能沒有與疾病相關(guān)的突變比例在母親那里。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)嚴(yán)重的瓶頸，在母親的數(shù)千個(gè)線粒體DNA拷貝中，只有七個(gè)到十個(gè)被傳遞給每個(gè)孩子。由于瓶頸的時(shí)機(jī)，可能會(huì)將不同的副本傳遞給不同的孩子，而具有致病突變(藍(lán)色)的副本只能傳遞給某些孩子。稱為自然選擇的過程有助于清除具有太多致病性拷貝的卵細(xì)胞前體。年齡較大的母親所生的孩子的線粒體DNA拷貝具有更多突變，這可能對計(jì)劃懷孕婦女的遺傳咨詢有重要意義。圖片提供：賓夕法尼亞州立大學(xué)的Arslan Zaidi和Kateryna Makova

加州大學(xué)伯克利分校的博士后研究員，該研究的第一作者，作者彼得·威爾頓說：“瓶頸的大小影響著孩子從其母親那里繼承引起疾病的突變的可能性。” “我們發(fā)現(xiàn)，由于狹窄的瓶頸，不經(jīng)常發(fā)生的母體線粒體DNA突變常常在一代人之內(nèi)消失了，這些突變在孩子中就不存在了。但是，母親中比例較高的那些突變率更高。可能會(huì)繼續(xù)下去，在某些情況下可能會(huì)持續(xù)五到十代。”

為了完成這項(xiàng)研究，研究團(tuán)隊(duì)依靠與賓州州立大學(xué)Milton S. Hershey醫(yī)學(xué)中心的兒科醫(yī)生Ian Paul博士的合作進(jìn)行，該博士監(jiān)督了96個(gè)多代家庭的345個(gè)人的樣本采集。家庭包括至少兩個(gè)兄弟姐妹，他們的母親，在某些情況下是母親的母親和后代。

因?yàn)樵撔〗M研究了每個(gè)家庭的母親和多個(gè)孩子，所以他們能夠推斷出在卵子發(fā)生期間何時(shí)出現(xiàn)此瓶頸。如果瓶頸發(fā)生在細(xì)胞分裂成最終成為每個(gè)孩子的卵的細(xì)胞譜系之前，那么兄弟姐妹應(yīng)該具有相似的線粒體DNA組成-穿過瓶頸的7至10個(gè)線粒體DNA拷貝相同。如果瓶頸在這些譜系分離后發(fā)生，而每個(gè)譜系在瓶頸期間獨(dú)立地減少了DNA的量，那么兄弟姐妹的線粒體DNA組成將大不相同，這就是研究人員發(fā)現(xiàn)的。

“知道瓶頸的大小和時(shí)機(jī)對遺傳咨詢具有重要意義，”馬科娃說。“由于瓶頸分別發(fā)生在每個(gè)孩子的細(xì)胞譜系中，作為線粒體疾病攜帶者的母親可以將與疾病相關(guān)的突變遺傳給一個(gè)孩子，而不是另一個(gè)孩子?，F(xiàn)在我們知道瓶頸何時(shí)發(fā)生，我們希望在動(dòng)物模型的分子水平上研究卵子形成，以更好地了解該過程。”

該研究還表明，由于稱為自然選擇的進(jìn)化過程，具有高致病性突變比例的卵前體細(xì)胞可能不會(huì)進(jìn)入下一代。

賓夕法尼亞州立大學(xué)的博士后研究員，第一作者，第一作者，Arslan Zaidi說：“針對致病突變的選擇可能發(fā)生在卵子發(fā)生期間，并且可能由于瓶頸而變得更加容易。” 與Wilton和Zaidi共同發(fā)表的第三位作者是Marcia Shu-Wei Su，在研究之時(shí)是賓州州立大學(xué)的博士后研究員。

重要的是，與年幼的母親相比，母親在晚年出生的孩子所生的線粒體DNA攜帶突變的拷貝更多。

扎迪說：“當(dāng)一個(gè)女孩出生時(shí)，所有的卵基本上都已經(jīng)完全發(fā)育，因此它們長時(shí)間處于休眠狀態(tài)。” “我們的結(jié)果告訴我們，這些休眠卵中正在發(fā)生某些事情，例如它們的線粒體DNA可能正在分裂，這為獲得突變提供了機(jī)會(huì)。年齡也可能在兒童繼承遺傳性疾病的可能性中發(fā)揮作用”。