普林斯頓大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種有助于癌癥擴散到骨骼的相互作用

普林斯頓領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組發(fā)現(xiàn)了一種促進癌癥擴散到骨骼的因素，為減輕癌癥在骨骼中定植能力的治療開辟了道路。MarkEsposito、YibinKang及其同事的研究發(fā)表在4月15日的《自然細胞生物學(xué)》雜志上。

“絕大多數(shù)人類癌癥是源自上皮細胞的癌，”該論文的通訊作者、分子生物學(xué)教授康說。癌從單個突變細胞生長成腫瘤，即大量癌細胞。只要它仍然存在于其起源部位，腫瘤就可能會破壞其宿主器官的功能，但它只會間接影響身體的其他部分。然而，癌癥通常會轉(zhuǎn)移(即擴散)以在其他遠處組織中定殖。例如，乳腺癌通常會轉(zhuǎn)移到肺、肝、腦和骨骼。腫瘤轉(zhuǎn)移的患者會遭受更大的系統(tǒng)破壞，并且不太可能成功治愈。大多數(shù)癌癥死亡發(fā)生在轉(zhuǎn)移后，因此了解什么信號控制或促進這一過程很重要。

“上皮細胞通常不會運動，但癌細胞會經(jīng)歷一個稱為上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的過程，從而變得更具遷移性并從原發(fā)性腫瘤中逃脫，”Kang解釋說。“一旦它們到達遠處的器官，它們就必須經(jīng)歷相反的過程，即間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化，或MET，以恢復(fù)到上皮狀態(tài)，以便增殖并形成轉(zhuǎn)移性集落。”

在這張顯微鏡圖像中，乳腺癌細胞(綠色)正在侵入骨骼。研究人員發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移的乳腺癌細胞(綠色)可以劫持一種叫做E-選擇素(白色)的分子，使E-選擇素滋養(yǎng)年輕的癌細胞。他們還發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)Glg1(紫色)在此過程中發(fā)揮作用，并且它可用作骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測因子。

盡管對EMT進行了深入研究，但對驅(qū)動MET的信號仍知之甚少。人們認為MET是由癌細胞表面蛋白與自然存在于被定植組織中的細胞上發(fā)現(xiàn)的相應(yīng)配體或受體之間的相互作用觸發(fā)的。在研究驅(qū)動癌癥轉(zhuǎn)移和骨中MET的信號時，普林斯頓研究人員的注意力被一種叫做E-選擇素的粘附分子吸引了。

E-選擇素存在于遍布全身毛細血管的細胞上，在炎癥期間，它通過為免疫細胞提供一些東西來幫助它們從血液中募集。長期以來，人們一直懷疑E-選擇素可能在轉(zhuǎn)移過程中以類似的方式促進癌細胞向次級器官募集，但尚未發(fā)現(xiàn)這方面的證據(jù)。事實上，完全缺乏E-選擇素的小鼠無法避免乳腺癌細胞在肺部定植。這可能部分是由于E-選擇素的分布;研究人員發(fā)現(xiàn)，E-選擇素在骨血管系統(tǒng)中的表達比在肺中的表達更強。因此，他們觀察到缺乏E-選擇素的小鼠比正常動物更不容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。然而，重要的是，

“我們的研究表明，這種環(huán)境被轉(zhuǎn)移的癌細胞劫持，因此E-選擇素在癌細胞生長的早期階段培育它們，”Kang實驗室的博士后研究員、該小組論文的第一作者Esposito說。

“我們在這項研究中發(fā)現(xiàn)，當腫瘤細胞與骨血管E-選擇素結(jié)合時，它們會經(jīng)歷MET，同時通過Wnt通路表現(xiàn)出升高的信號傳導(dǎo)，以增強它們的癌癥干細胞特性并促進新的腫瘤生長，”康說。

骨E-選擇素如何刺激癌細胞的這些反應(yīng)?

“E-選擇素結(jié)合需要通過酶蛋白家族催化的一種獨特類型的糖修飾對其配體進行特殊修飾，”Kang說。E-選擇素與癌細胞上這種經(jīng)過特殊修飾的蛋白質(zhì)結(jié)合，可刺激MET并支持癌細胞的生長。該配體的身份仍然未知，因此需要對該主題進行進一步研究。

不管它的身份如何，已經(jīng)很清楚這種配體強烈影響癌癥的結(jié)果。對人類乳腺癌隊列的分析表明，進行糖修飾的蛋白質(zhì)表達升高與轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的可能性增加有關(guān)。此外，研究人員確定了Glg1蛋白，他們認為這種蛋白可能有助于配體的成熟或表面表達，作為骨轉(zhuǎn)移的預(yù)后標志物。這些發(fā)現(xiàn)提出了一個誘人的可能性：干擾配體與E-選擇素相互作用的能力可能會減少骨轉(zhuǎn)移。

為了對此進行研究，Kang的團隊使用了一種名為Uproleselan的藥物，這是一種能阻斷E-選擇素結(jié)合的糖模擬化合物。Uproleselan的實驗表明，它可以顯著減少骨轉(zhuǎn)移，并賦予注射了人乳腺癌細胞的小鼠生存優(yōu)勢。

“雖然尚未在臨床上進行測試，但本研究中進行的小鼠實驗顯示了此類……化合物在減少骨轉(zhuǎn)移方面的治療益處，”Kang說。