單細胞分析揭示了有前途的癌癥治療的線索

在過去十年中，一種稱為CAR T療法的癌癥治療在血癌治療方面顯示出巨大的希望，但患者往往會在短時間內復發(fā)。現(xiàn)在，一組研究人員已經發(fā)現(xiàn)了一些關于原因的關鍵線索 - 可能導致預防這些復發(fā)的治療方法。

該研究是耶魯大學和賓夕法尼亞大學研究人員之間的合作，發(fā)表在《科學進展》上。

CAR T療法涉及從患者的血液中分離抗病毒T細胞，并用嵌合抗原受體(CAR)對其進行遺傳修飾，其靶向癌細胞上表達的表面標志物。這些CAR-T細胞被注入到患者的血液循環(huán)中以對抗癌細胞。它已被證明在對抗血癌方面特別有效，如急性淋巴細胞白血病(ALL)，淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。然而，大量受試者的緩解是短暫的，30%至60%的治療患者在一年內復發(fā)。

研究人員著手確定長期緩解患者和復發(fā)患者之間的差異。他們在患者的細胞中尋找模式，檢查了來自12名兒科ALL患者的100，000個單CAR T細胞。在這12名患者中，五名患者完全緩解超過五年，另有五名在試驗過程中復發(fā)，中位時間為9.6個月。另外兩名受試者對治療沒有表現(xiàn)出客觀反應。

隨著耶魯大學生物醫(yī)學工程教授榮凡實驗室和耶魯大學醫(yī)學院病理學教授榮凡實驗室開發(fā)的技術，研究人員使用了所謂的“多組學”方法 - 結合轉錄組和蛋白質組的數(shù)據(jù)集 - 進行強大的單細胞分析。這樣做，他們能夠仔細研究每個細胞的整個基因表達譜，并確定CAR T細胞中隱藏的分子機制，這可能在未來治療的發(fā)展中發(fā)揮作用。

研究小組確定了共表達細胞因子的模塊 - 分泌的蛋白質，充當免疫系統(tǒng)的信使，是免疫細胞協(xié)調的關鍵調節(jié)因子。其中，他們發(fā)現(xiàn)一組代表T輔助2(Th2)功能的細胞因子在已經緩解五年或更長時間的患者的細胞譜中是突出的。Th2細胞是細胞的一種亞型，介導我們的免疫反應的激活和維持。有了這個，賓夕法尼亞大學遺傳學助理教授Pablo G. Camara說，“我們可以更好地評估來自不同患者的CAR T細胞功能的差異。

“這一觀察結果表明，Th2功能對于維持CAR T療法的長期緩解可能是不可或缺的，”該研究的主要作者，耶魯大學范實驗室的博士后助理白直良補充說。

Fan說，該分析為決定為什么一些患者進入持久緩解的因素提供了有價值的見解。

“它還提出了一種潛在的生物標志物，可以在癌癥患者中進行這種昂貴而復雜的治療之前預測治療結果，”他說。

研究人員將研究擴展到另外49名ALL患者，這些患者參加了另外兩項CAR T試驗，并進行了獨立評估。該研究的共同作者，賓夕法尼亞大學病理學和實驗室醫(yī)學前教授J. Joseph Melenhorst表示，耶魯大學和賓夕法尼亞大學的實驗結果共同驗證了CAR T輸注產品中Th2功能的存在確實與5年的長期緩解有關。

“經過大約10年的隨訪，我們已經收集了足夠的數(shù)據(jù)，現(xiàn)在能夠回答這個緊迫的未解決的問題：與非常耐用的響應者相比，為什么這些患者會復發(fā)?”他說。

根據(jù)目前的發(fā)現(xiàn)，研究人員已經將他們的單細胞多組學分析擴展到81名患者，涵蓋了CAR T治療中的所有臨床反應類型。

“我們預計這個龐大的數(shù)據(jù)集可以讓我們對基本機制有更精確和全面的理解，”范說。

該研究的其他作者是巴勃羅G.卡馬拉，卡爾·瓊，斯蒂芬·格魯普，史蒂文·伍德豪斯，趙子蘭，拉胡爾·艾莉亞，基亞·戈維克，金東俊，斯特凡·倫德，阿列夫·貝索伊，孫紅星，鄧艷香，楊曉，大衛(wèi)·巴雷特和里賈納·邁爾斯。