新研究發(fā)現(xiàn) 肌萎縮側(cè)索硬化的潛在治療靶點(diǎn)

Discovery為大多數(shù)ALS患者提供了改進(jìn)診斷和開發(fā)新療法的大門

新的研究表明，蛋白質(zhì)TDP-43調(diào)節(jié)一種名為Stathmin2(STMN2)的基因。STMN2顯示出作為治療靶標(biāo)的希望，并且可能是第一個(gè)生物標(biāo)志物ALS，其極難診斷和治療。

由哈佛大學(xué)干細(xì)胞科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的研究指出，肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)是一種潛在的新生物標(biāo)志物和藥物靶點(diǎn)，這是一種極難診斷和治療的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。該研究發(fā)表于Nature Neuroscience，該研究使用人類運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的干細(xì)胞模型揭示STMN2基因作為潛在的治療靶點(diǎn)，證明了這種人類干細(xì)胞模型方法在藥物發(fā)現(xiàn)中的價(jià)值。

診斷和治療ALS

ALS患者經(jīng)歷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元喪失和進(jìn)行性麻痹。經(jīng)過漫長的診斷之旅，他們可以存活長達(dá)五年。食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了兩種ALS藥物，但它們只是為了減緩疾病。

除了治愈 - 甚至是對(duì)更多ALS患者有效的治療外 - 還迫切需要對(duì)ALS進(jìn)行穩(wěn)健的檢測(cè)。為此，科學(xué)家們需要找到一種可靠的疾病生物標(biāo)志物。

TDP-43：ALS的標(biāo)志

大約10年前，科學(xué)家在ALS患者的死后神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了一種名為TDP-43的蛋白質(zhì)聚集體。這種蛋白質(zhì)應(yīng)該存在于那些神經(jīng)元的細(xì)胞核中，而是被沖洗掉，并在細(xì)胞質(zhì)中積聚。

顯然，在神經(jīng)元的垃圾處理系統(tǒng)(稱為蛋白酶體)中起作用的一些基因以導(dǎo)致ALS的方式與TDP-43相互作用。但是，涉及哪些基因，以及它們正在做什么，尚不為人所知。

編碼TDP-43的基因可以突變以觸發(fā)ALS。它被傳遞給后代，然后他們發(fā)展ALS，或者在某些情況下，發(fā)展為額顳葉癡呆(FTD)。由于在ALS患者中發(fā)現(xiàn)了TDP-43聚集體，因此它們作為該疾病的標(biāo)志而眾所周知。

研究人員做了什么

TDP-43是許多與RNA結(jié)合的蛋白質(zhì)之一，它負(fù)責(zé)傳遞遺傳信息并將其轉(zhuǎn)化為給定蛋白質(zhì)的簡(jiǎn)明配方，例如生長神經(jīng)元的一部分。

研究人員首次開始在人類神經(jīng)元的背景下首次發(fā)現(xiàn)TDP-43蛋白調(diào)控的所有可能類型的RNA。到目前為止，這樣的研究只在小鼠和癌細(xì)胞系中進(jìn)行。

然后，他們觀察了每個(gè)基因在操縱TDP-43時(shí)發(fā)生了什么。

他們發(fā)現(xiàn)了什么

研究人員降低了人類干細(xì)胞衍生的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中TDP-43蛋白的水平。然后，他們使用RNA測(cè)序分析了這些細(xì)胞中基因表達(dá)的變化情況。

在TDP-43被操作時(shí)改變的大約一千個(gè)基因中，一個(gè)突出：Stathmin2(STMN2)，一個(gè)在神經(jīng)生長和修復(fù)中很重要的基因。STMN2與TDP-43一致改變。

“一旦我們將TDP-43與其他關(guān)鍵基因STMN2的丟失聯(lián)系起來，我們就可以看到運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元在ALS中是如何開始失敗的，”哈佛大學(xué)干細(xì)胞系博士后研究員Joseph Klim說。和再生生物學(xué)(HSCRB)。

“隨著我們的人類干細(xì)胞模型已經(jīng)準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者發(fā)生了什么，我繼續(xù)在這個(gè)系統(tǒng)中測(cè)試是否修復(fù)Stathmin2可以挽救由于擾亂TDP-43而引起的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化。在一個(gè)美麗的系列中我相信這些實(shí)驗(yàn)為病人提供了很大的希望，他接著證明了這種情況正是如此：拯救Stathmin2的表達(dá)拯救了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的生長，“哈佛大學(xué)干細(xì)胞與再生生物學(xué)教授Kevin Eggan說。

罪魁禍?zhǔn)?/p>

研究人員觀察到，如果沒有TDP-43，STMN2完美閱讀的蛋白質(zhì)制作說明就變成了廢話。

“我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TDP-43水平在細(xì)胞核中減少時(shí)，一個(gè)神秘的外顯子被拼接到STMN2信使RNA中。這基本上刪除了它制造功能蛋白的指令，”Klim解釋說。“STMN2不可能為修復(fù)或生長運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元軸突創(chuàng)造一個(gè)重要組件。”

雙重和三重檢查

下一步是看他們的發(fā)現(xiàn)是否反映了患者生物學(xué)的現(xiàn)實(shí)。他們從使用ALS患者的死后樣本的RNA測(cè)序研究中獲得數(shù)據(jù)。與對(duì)照組相比，這些罕見的數(shù)據(jù)集反映了該團(tuán)隊(duì)在人類干細(xì)胞模型中的原始發(fā)現(xiàn)。來自ALS患者脊髓的數(shù)據(jù)映射到隱蔽外顯子，但來自對(duì)照的數(shù)據(jù)沒有。

Q-State Biosciences的Luis Williams，博士。HSCRB中的論文是本研究的第一個(gè)主要步驟，補(bǔ)充說：“因?yàn)槲覀冇腥祟惗嗄芨杉?xì)胞，我們可以在與ALS相關(guān)的培養(yǎng)皿中培養(yǎng)細(xì)胞，并在正確的背景下研究這個(gè)非常具體的問題：人類基因組和調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的所有遺傳因素。“

為什么重要

“這些實(shí)驗(yàn)指出了一條明確的路徑，可以測(cè)試是否可以減輕或停止患者的Stathmin2修復(fù)，”Eggan教授說。“我們所做的這一發(fā)現(xiàn)表明了一種明確的方法，可用于開發(fā)ALS的潛在療法 - 除了極少數(shù)個(gè)體之外，其他所有人都會(huì)進(jìn)行干預(yù)，無論其疾病的遺傳原因如何。”